این داروی ضد فشار خون اثر ضد سرطانی متفورمین را افزایش می دهد

I. داروی کلاسیک ضد دیابت دامنه کاربرد پزشکی خود را گسترش می دهد

متفورمین، یک عامل خوراکی کاهنده قند خون که شش دهه پیش ساخته شد، در دهه گذشته تجدید حیات قابل توجهی را تجربه کرده است. نشانه های آن به طور مداوم فراتر از دیابت ملیتوس به تخصص های مختلف بالینی گسترش یافته است: در زنان و زایمان برای سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS)، در گوارش برای مدیریت بیماری کبد چرب غیرالکلی، در بیماری های عفونی برای HIV-در بیماری های عفونی برای HIV-در بیماری های متابولیک مرتبط با تحقیقات مرتبط با پیری، مزایای محافظت از قلب را در قلب و عروق به ارمغان می آورد. جدیدترین-آخرین مطالعات پتانسیل درمانی آن را بیشتر باز کرده است: رژیم ترکیبی متفورمین و داروهای ضد فشار خون می‌تواند تکثیر تومور را سرکوب کند. مقاله پژوهشی مربوطهمهار دوگانه ناقل لاکتات MCT1 و MCT4 با متفورمین به دلیل کاهش NAD+ در سلول های سرطانی کشنده است.در مجله معتبر منتشر شدگزارش های سلولی.

II. تحقیق در مورد خواص ضد سرطانی متفورمین: دهه ها تلاش اکتشافی

اگرچه اثرات ضد توموری متفورمین در سال‌های اخیر توجه تحقیقات گسترده‌ای را به خود جلب کرده است، تحقیقات علمی مرتبط به چندین دهه قبل برمی‌گردد. در سال 1971، دیلمن، محقق شوروی، برای اولین بار این فرضیه را مطرح کرد که عوامل بی‌گوانید دارای فعالیت‌های ضد پیری و ضد توموری هستند، که متعاقباً از طریق یک سری آزمایش‌های حیوانی تأیید شد. سال 2005 نقطه عطفی بود، زمانی که متفورمین به طور رسمی به عنوان یک کاندید اصلی برای تحقیقات ضد سرطان معرفی شد. ایوانز، محقق بریتانیایی، یک مطالعه-در مقیاس بزرگ موردی{9}}شاهدی را تکمیل کرد و ابتدا ثابت کرد که متفورمین خطر ابتلا به سرطان سینه را کاهش می‌دهد. از آن زمان، تحقیقات در مورد عملکردهای ضد تومور متفورمین رشد انفجاری را تجربه کرده است و کاوش‌های مربوطه هنوز ادامه دارد. در ژانویه 2017، یک تیم تحقیقاتی از دانشگاه پیتسبورگ یک پیشرفت جدید را گزارش کردند: متفورمین ایمنی درمانی تومور را تقویت می کند. مطالعات in vivo با استفاده از مدل‌های موش حامل تومور نشان داد که درمان با متفورمین به طور قابل توجهی پاسخ‌های ایمنی ضد تومور ناشی از مهارکننده‌های PD-1 را تقویت می‌کند.

III. مانع عملی: اختلاف اساسی بین تحقیقات آزمایشگاهی پایه و ترجمه بالینی

مطالعات پیش بالینی فراوان چشم انداز ضد سرطانی امیدوارکننده ای را برای متفورمین به تصویر کشیده است. با این وجود، کارآزمایی‌های بالینی متعددی نتایج متناقضی را به همراه داشته‌اند که اثرات مهاری ضعیف یا حتی ناچیز متفورمین بر تومور را در افراد انسانی نشان می‌دهد. مطالعه‌ای که در سال 2009 منتشر شد مکانیسم اصلی این اختلاف را نشان داد: غلظت متفورمین مورد نیاز برای اعمال فعالیت ضد تومور در آزمایش‌های سلولی آزمایشگاهی و مدل‌های حیوانی موش بسیار بالاتر از غلظت دارو در پلاسما است که از طریق تجویز خوراکی معمول در انسان به دست می‌آید. در حالی که غلظت‌های بالاتر دارو از نظر تئوری اثر ضد سرطانی قوی‌تری دارد، دوزهای بالا باعث ایجاد واکنش‌های سمی و نامطلوب غیرقابل تحمل می‌شود. بنابراین صرفاً افزایش دوز متفورمین غیرممکن است و یک گلوگاه بزرگ را تشکیل می دهد که مانع تحول بالینی می شود.

IV. کشف نوآورانه: سیروزنگوپین (داروی ضد فشار خون) متفورمین را تقویت می کند

یک گروه تحقیقاتی به سرپرستی پروفسور هال از Biozentrum یک راه حل مناسب برای این معضل شناسایی کرد: سیروزینگوپین، یک داروی ضد فشار خون، تقویت کنندهمتفورمینفعالیت ضد تومور- و یک استراتژی جدید برای حل مشکل محدودیت دوز ارائه می دهد. این تیم با همکاری Brasilia Pharma International Limited مکانیسم هم افزایی این دو دارو را روشن کردند. تجویز ترکیبی پیوندهای کلیدی در بیوسنتز انرژی در سلول‌های سرطانی را مسدود می‌کند که منجر به محرومیت شدید انرژی و در نهایت آغاز آپوپتوز سلول سرطانی می‌شود.

V. توضیح مکانیسم: محاصره دوگانه استخرهای NAD⁺ درون سلولی را در سلول‌های سرطانی تخلیه می‌کند

سلول های سرطانی دارای تکثیر سریع و متابولیسم شدید همراه با تقاضای انرژی زیاد هستند. NAD⁺ به عنوان یک مولکول هسته ضروری عمل می کند که واسطه تبدیل مواد مغذی به انرژی سلولی است. عملیات متابولیک پایدار متکی بر بازسازی مداوم NAD+ از NADH است. اکثر سلول های بدخیم انرژی را از طریق گلیکولیز به دست می آورند و در طی کاتابولیسم گلوکز اسید لاکتیک تولید می کنند. اسید لاکتیک انباشته شده در غیر این صورت مسیرهای گلیکولیتیک را مسدود می کند، بنابراین سلول های سرطانی لاکتات داخل سلولی را از طریق پروتئین های ناقل خاص به بیرون تخلیه می کنند. Syrosingopine به طور انتخابی دو ناقل اصلی لاکتات را مهار می کند و کانال های خروجی لاکتات را می بندد، که منجر به تجمع لاکتات درون سلولی عظیم و مهار بازسازی NAD+ از NADH می شود. در همین حال، متفورمین یک مسیر جایگزین مسئول بازسازی NAD+ را مسدود می کند. تجویز همزمان این دو عامل هر دو مسیر بازسازی NAD+ را در سلول های تومور به طور همزمان سرکوب می کند. سلول های سرطانی به طور کامل ظرفیت سنتز NAD⁺ را به صورت چرخه ای از دست می دهند، منبع انرژی آنها به طور کامل قطع می شود و سلول های بدخیم در نهایت از فرسودگی انرژی می میرند.

VI. چشم انداز تحقیق: ایجاد یک پارادایم جدید برای درمان تومور ترکیبی

ترکیب متفورمین با سیروزینگوپین یا سایر مهارکننده های ناقل لاکتات به طور قابل توجهی قدرت ضد توموری متفورمین را افزایش می دهد. این استراتژی درمانی هم افزایی خطرات ایمنی مرتبط با افزایش دوز متفورمین را دور می زند، در جهتی جدید برای درمان ترکیبی علیه تومورهای بدخیم پیشگام می شود و نوید بزرگی برای تحقیقات بنیادی بعدی و کاربرد ترجمه بالینی دارد.